האנשים הראשונים הגיעו ללוד לפני כ-8,000 שנה בתקופה הניאוליתית, בה זנחו בני האדם את אורח החיים הפרהיסטורי של ציידים-לקטים ("האדם הקדמון"), החלו לביית דגנים וקטניות, ועברו לעסוק בחקלאות (תקופה שמכונה גם "המהפכה החקלאית").
מחקר שיזם מכון ישראלי לארכיאולוגיה מלמד כי היישוב בלוד שינה מעט את מיקומו בין ראשית תקופת הברונזה המאוחרת לאחריתה. יתכן שהשינוי במיקום היישוב היה בשל חורבן שפקד את העיר בשל האירועים הדרמטיים של אותם ימים.
החל מהתקופה הפרסית הפכה לוד למרכז חשוב לקהילה היהודית.
גולת הכותרת של הממצאים בני התקופה היא רצפת הפסיפס שנחשפה בוילה רומית מן המאה הרביעית לספירה, בשכונה הנקראת כיום נוה-ירק.
במאה ה-7 כבשו המוסלמים את הארץ.
הממלוכים דחקו את הצלבנים מארץ ישראל במאה ה-13 והשתלטו על לוד.
בתקופה העות'מנית הפכה לוד לעיירה מרכזית באגן נחל האיילון ולמרכז חשוב לתעשיית שמן הזיתים ומוצריו.
כשהבריטים כבשו את הארץ הם השכילו להבין (כקודמיהם הרומים) שלוד היא הצומת המרכזי והטבעי של ארץ ישראל. לפיכך החליטו להקים בעיר את תחנת הרכבת המרכזית, בין קהיר בדרום לדמשק בצפון. מצפון לעיר הקימו הבריטים את שדה התעופה הבינלאומי של הארץ אשר נקרא שדה לוד, עד למותו של ראש ממשלת ישראל, דוד בן-גוריון.
